微综述| 多种神奇的“光治疗”——药物研发窘境下的AD治疗探索
据统计，每三秒钟就会有人被确诊为老年痴呆，而阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，AD）是痴呆中最常见的一种约占痴呆症比例的70%。前段时间“苏大强”将阿尔茨海默症重新带回公众的视线下，而目前关于AD的药物治疗之路并不顺遂，19年3月渤健（Biogen）和卫材（Eisai）宣布由于“难以到达临床终点”，提前终止评估之前广受期待的aducanumab疗法的两项临床试验，目前还并没有特异性针对AD的有效药物。有效的新型治疗方法亟待发现。
图片来源：https://www.nature.com
闪光治疗：小小的LED灯，大大的发现
早在2015年，Li-Huei Tsai在实验室里为她的AD模型鼠们搭建了一个小型迪斯科舞厅。她抽出每天中的一小时，把它们放在一个只有频闪仪才能点亮的盒子里。β-淀粉样蛋白斑块是阿尔兹海默症的代表性特点，而这些老鼠被人为设计成产生这种蛋白的AD模型老鼠。
当Tsai后来解剖这些老鼠大脑时发现，接受闪光刺激的AD鼠的斑块水平明显低于在黑暗中待了同样时间的老鼠。Tsai反复检查并确认了这一结果。他们把频闪调到40Hz来控制啮齿类动物的脑电波，从而诱发一系列能够消除组成斑块的蛋白质的生物效应。
图示：给与40Hz闪光刺激降低5XFAD AD模型鼠海马的Aβ蛋白积聚。图片来源：https://www.nature.com
这一治疗效果究竟是如何产生的？Tsai进行了探索，这可能大脑神经元产生的振荡有关。
图为不同频段的脑电振荡。图片来源：https://www.nature.com
研究表明，脑电振荡在某些疾病中被破坏。AD患者的γ波振荡有所减少。Tsai教授关于闪烁光效应的最初研究表明，频率为40Hz（每秒周期数）的视觉刺激会在视觉皮层中诱发γ波振荡。而γ波振荡恰恰被认为有助于如注意力和记忆的大脑正常功能。
Tsai和她的同事随后发现，对这些振荡进行修补会引发一系列生物事件。它引发基因表达的变化，导致大脑小胶质细胞的免疫细胞改变形状。细胞进入清道夫模式,使他们能够更好地处理有害大脑中的杂物,如β-淀粉样蛋白。这一令人震惊的新发现将神经与免疫联系起来。
图片：正常的γ节律与受AD影响的大脑中的γ节律，图片来源：https://mp.weixin.qq.com
声光结合
特定频率的闪光会影响大脑某些部位的振荡，但这是暂时的，持续时间不到24小时且仅限于视觉皮层。为了对有淀粉样斑块的动物产生更持久的影响，Tsai在一周的时间里每天重复实验一小时，这次使用的是开始形成斑块的老年小鼠。实验结束24小时后，与对照组相比，这些动物的视觉皮层斑块减少了67%。
研究小组还发现，这项技术降低了tau蛋白的含量，而tau蛋白是老年痴呆症的另一个特征。然而，AD的斑块往往最早对海马体产生负面影响，而不是视觉皮层。
为了在需要的地方引起振荡，Tsai和她的同事正在研究其他技术。例如，给啮齿类动物播放40Hz的轻噪音，似乎会导致海马体中淀粉样蛋白的减少，这可能是因为海马体更靠近听觉皮层。
为了更深入地了解这些有益影响是如何产生的，研究人员利用Tau P301s和CK-p25这两种小鼠，它们都比最初用于闪光研究的小鼠有更严重的神经元损失。
他们发现经过3周治疗的Tau P301s小鼠未出现神经元退化，而未治疗的Tau P301s小鼠神经元减少了15%至20%。对于CK-P25小鼠，6周的治疗也可以预防神经退行性病变。研究人员还发现，经过治疗的小鼠在水迷宫空间记忆测试中表现更好。有趣的是，他们还发现治疗改善了没有阿兹海默症倾向的老年小鼠的空间记忆表现。
弱激光疗法
弱激光疗法( low-level laser therapy，LLLT)利用辐射功率通常在几毫瓦到几百毫瓦的弱激光展开。弱激光具有光化学作用及生物刺激作用，进行非创伤性的、非侵入性的物理疗法。它被细胞吸收后，除了改变细胞的状态，不会留下任何痕迹。
研究发现长期应用弱激光治疗，其毒副作用临床报道较少。照射多种哺乳动物细胞也未发现其有细胞毒性和基因毒性［4］。临床研究显示，LLLT 对人体有消炎、止痛、抗过敏、调节免疫、改善血液循环等功效，可以治疗多种疾病［5］，尤其有研究发现LLLT显著提高患者记忆能力［6］。
发表在《Biomaterials》上的一项研究表明，绿光激发的孟加拉玫瑰红能在早期抑制Aβ自我组装，阻止 Aβ 单体的构象转变，并且减少产生的神经毒性。
Dorit 等采用弱激光照射4月龄痴呆小鼠，实验组和对照组相比，实验组骨髓间充质细化为单核细胞的能力增强，吞噬可溶性 Aβ 的能力增强; 结合免疫组化结果显示脑内Aβ减少; 小鼠的功能和空间学习能力均有所提高。
后续又有学者利用近红外光( 670 nm，4J/cm2) 以每周5次，持续4周的工作强度照射 APP /P基因痴呆小鼠，小数大脑皮质和海马中Aβ斑块的体积和数量显著降低。Somm等人研究显示，近红外光( 670 nm，1000 W/m2)神经母细胞瘤细胞内、外的 Aβ 均减少。
Gri等研究报道: 红外光( 1 072 nm，5 mW /cm2) 照STPM 转基因痴呆模型小鼠( 连续照射2 d，每d照射 6 min，2 周后再次照射，持续5个月) ，Aβ 蛋白、淀粉样蛋白amyloid precursor protein，APP 、Tau-p、Aβ1-Aβ1-42 含量显著降低。
另外，LLLT具有促进神经干细胞增殖、 保护N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDA) 信号通路、增强线粒体功能五、减少甲醛蓄积，减弱甲醛的神经毒性等作用。
将LLLT推至临床的研究层出不穷。14年，发表在《 Clin Interv Aging》的研究指出，光疗法能够改善 AD 和相关痴呆患者的睡眠质量、记忆和日常行为。近红外线疗法( 600～1 070 nm)也被证明具有神经保护作用，可用于治疗痴呆。Figueiro 等研究显示: 低能量He-Ne激光( 632. 8 nm) 对 AD 也有较好的治疗效应。但也有学者指出，LLLT 治疗痴呆的疗效仍需进一步证实，机制有待阐明。
强光疗法
强光指比典型的办公室灯亮5到30倍的光线。强光疗法要求老年病人每天在强光源前面坐一段时间。白色光源被放置在一个装有散射屏幕的盒子中。强光疗法最初被用于治疗季节性情绪障碍。后来强光疗法也被用来治疗生物钟失调。
最近，有研究显示，强光疗法可以作为一种辅助治疗，用于治疗阿尔茨海默病和其他相关老年痴呆。使用强光疗法可以获得一些药物治疗的效果，同时又没有潜在的负作用或药物交叉问题。
多项小型研究表明早晨使用强光疗法治疗轻度至中度AD减少了一些患者的睡眠障碍。研究发现经过强光治疗后，这些病人的睡眠状况有了明显的改善。白天嗜睡的情况减轻，夜晚起床的情况也减少。晚上睡眠的时间增加。
2016年，Maanen发表于睡眠医疗期刊的文章，对于历史上所有的相关的文献和研究进行了认真的系统性分析。总共囊括了53个历史研究，1154个被试样本。
分析结果表明，强光疗法对于各种睡眠问题都有所帮助，对于老年痴呆相关的失眠有明显的帮助。科学家做过试验，让患者接受强光疗法和弱光疗法并对比效果。试验结果是强光疗法可以明显提高患者在认知测试MMSE上的得分，而在昏暗光治疗时则没有变化。
另一项研究表明，强光治疗可以帮助阿兹海默病的早期患者改善认知功能，但是对于中期和晚期的老年痴呆症患者作用不大。
另外，强光治疗不仅可以提高患者生活质量，使病患老人躺在床上的时间更少，晚上睡得更晚, 睡眠的时间更长，白天的精神更好，还可有效减少夜游、减少幻觉、改善行为功能、减少抑郁和躁动。
因为Li-Huei Tsai教授连续重磅的文章发表，让我们熟知了40Hz这个闪光治疗对AD治疗的神奇作用。我们希望，在下一步的临床实验中，40Hz可以延续这样的“神奇作用”。
而我们大家不太了解的是，其它的光疗法对AD的作用研究，比如，弱激光疗法( low-level laser therapy，LLLT)和强光疗法等。本文对相关的研究进行了简单梳理，让大家对这个领域有更加全面的认识。
参考资料：
1.Thomson H. How flashing lights and pink noise might banish Alzheimer's, improve memory and more. Nature (2018) 555(7694):20-2. doi: 10.1038/d41586-018-02391-6. https://www.nature.com/ articles/d41586-018-02391-6
2.Iaccarino, Hannah F., et al.“Gamma Frequency Entrainment Attenuates Amyloid Load and Modifies Microglia.” Nature News, Nature Publishing Group, 7 Dec. 2016. http: //www. nature.com /articles/ nature 20587.
3.张静楠, 安民, 赫荣乔, 吕继辉, 童志前. 光疗法治疗阿尔茨海默病的基础和临床研究进展. 中国激光医学杂志 (2017) 26(03):157-63.
4.阿尔茨海默和脑健康：强光疗法 - 一种非常简单有效的治疗老年病的方法
作者信息
作者：Monica
校审：Simon （brainnews编辑部）
前 文 阅 读